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BRCA1与乳腺癌的研究进展

时间:1970-01-01  作者:秩名

论文导读:BRCA1基因组DNA长约100kb,编码区5711bp,共有24个外显子和22个内含子。因此,BRCAI基因共有22个编码外显子,编码1863个氨基酸序列的蛋白质。对家族性乳腺癌的调查结果表明,携带有恶变倾向基因的个体,他们的BRCA1等位基因均异常。
关键词:乳腺癌,BRCA1,基因
 

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,严重威胁着女性的健康。全世界每年约有一百万妇女患有乳腺癌。在世界上我国虽属女性乳腺癌的低发国,但近年来乳腺癌的发病率明显增高,居女性恶性肿瘤中的第二位。乳腺癌易感基因( breastcancer susceptibility gene 1 ,BRCA1) 是20 世纪90 年代发现的与家族遗传性乳腺癌和卵巢癌密切相关的抑癌基因⑴。近年来,大量研究表明BRCA1基因结构、功能的异常与约80%的遗传性乳腺癌和部分散发性乳腺癌的发生有着密切的关系。该基因作为一种抑癌基因,不仅能抑制细胞生长,还参与细胞周期调控、基因转录调节、DNA损伤修复及凋亡等重要细胞活动,在维持基因稳定性中起重要作用〔2〕。因此,对BRCA1基因的研究已经成为乳腺癌研究领域的热点之一。

1 BRCA1基因的结构及功能

1.1 BRCA1基因的定位及结构

1990年Hall等对23个乳腺癌家族进行基因连锁分析,发现约40%的家族与D17S74连锁,将这一与家族性乳腺癌有关的易感基因定位于17q21〔3〕。免费论文。Narod等调查了5个大的遗传性乳腺癌或卵巢癌家族,验证了Hall等的发现并提出该基因亦是遗传性卵巢癌的易感基因〔4〕。1994年,Miki等成功的克隆了这个基因并将其命名为BRCA1。

BRCA1基因组DNA长约100kb,编码区5711bp,共有24个外显子和22个内含子。在这24个外显子中,exon11不参与蛋白质的编码,exon4编码Alu重复序列,该重复序列在部分转录物中不存在。因此,BRCAI基因共有22个编码外显子,编码1863个氨基酸序列的蛋白质。

BRCA1蛋白的氨基末端带有一个环指结构域,该环指结构域能与ATF1、BRCA1相关的环状蛋白(BRCA1-associated ring domainprotein,Bard1)、BAP1和E2F-1基因相互作用,从而使BRCA1产生同源二聚体或与Bard1产生异源二聚体;该蛋白质的中段带有一个核定位信号序列(nuclear localization signal,NLS),能与核转运信号受体的α亚单位结合,发挥引导BRCA1蛋白进入细胞核内的作用,也是与多种基因蛋白如 c-myc、pRB、p53和DNA损伤修复蛋白RAD50或RAD51结合的位点;其羧基端带有两个串联重复的BRCT单元(BRCA1 carboxyl terminus motifs)〔5〕,该结构域参与转录激活,与转录因子或转录调节蛋白(如CtlP、p300、p53、BRCA2及BACH1〔6〕、RNA聚合酶Ⅱ和RNA解旋酶等)相互作用,发挥转录调节作用。两个BRCT交界处能够形成一个疏水沟, 从而识别磷酸化的丝氨酸、苏氨酸和苯丙氨酸等, 这一区域常在乳腺癌中发生突变〔7〕。

1.2 BRCA1蛋白的功能

BRCA1是一个受细胞周期调节的核磷酸蛋白,正常情况下BRCA1蛋白可以与细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶及细胞周期蛋白A、D结合,随着细胞周期的时相变化而表现出磷酸化和去磷酸化两种状态的变换:从G1末期开始,BRCA1受到高度磷酸化,表达增加,到S期表达最高,M末期短暂的去磷酸化,因此,BRCA1对维持细胞周期的正常进行起着一定的作用。免费论文。当DNA损伤时,BRCA1作为一种负调控因子,参与细胞周期检验点的调控。研究发现 DNA 损伤后BRCA1蛋白受 MDC1(DNA损伤检控点调节蛋白1)的调节, 在损伤部位聚集和磷酸化,从而调控细胞周期S期和G2/M期检控点, 引起细胞周期停滞〔8〕。同时BRCA1还具有转录活化和转录抑制双重作用,其N-端的锌指结构具有DNA结合功能,C-端的“酸性集团”具有反向激活功能,在转录过程中具有重要的调控作用。由此可以看出,野生型BRCA1编码的蛋白在细胞周期调控、DNA损伤修复、基因转录调节以及诱导肿瘤细胞凋亡方面都发挥着重要的作用〔9〕。最近还发现BRCA1对乳腺上皮细胞有诱导分化的作用。但是当BRCA1发生突变时,上述功能不但会丧失,同时突变的BRCA1还可能通过阻断野生型BRCA1的正常生理功能而大大增加患肿瘤的可能性〔10〕。

2 BRCA1基因突变与乳腺癌

正常BRCA1基因编码的蛋白质对肿瘤的生长起抑制作用。若两个BRCA1的等位基因由于遗传或后天的原因均发生了导致其基因产物功能丧失或降低的突变,就完成了恶变。对家族性乳腺癌的调查结果表明,携带有恶变倾向基因的个体,他们的BRCA1等位基因均异常。

BRCA1是一个很大的基因,可发生多形式多位点的基因突变。到目前为止,已确定了600多种BRCA1的种系突变,这些突变没有明显的突变热点,而是分布于BRCA1整个编码区域〔11〕,大多数为缺失、插入或无义突变,导致出现终止密码子,使蛋白质翻译来不及完成就被终止,生成截短蛋白(truncated proteins)。此外,还有错义突变(missensemutation)、内含子或外显子剪切位点突变(intron/exon splice-sitemutation)以及多态(polymorphism)现象等〔12〕。而遗传性BRCA1突变乳腺癌与其它非遗传性乳腺癌相比较还有诸如CCD1的扩增、HER2的扩增等其它变化。世界各地的遗传性乳腺癌均发现有大量的BRCA1突变。但是总的来说,欧美国家遗传性乳腺癌BRCA1的突变率高于亚洲国家,而其中Ashkanasi犹太人又因为其BRCA1突变率明显高于其他种族而备受关注〔13〕。

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